摘要: 随着我国老龄化加速，退行性疾病（degenerative diseases）患者已超过1 000万，亟需高效的机制研究与药物筛选体系。秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）因生命周期短、成本低、遗传操作便捷，已成为研究神经退行性疾病的重要模式生物。通过异源表达β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein,Aβ）、α-突触核蛋白（α-synuclein,α-Syn）、突变型超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1, SOD1)等，或利用CRISPR/Cas9基因编辑（clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9,CRISPR/Cas9）构建突变体，可在线虫中重现阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）、帕金森病（Parkinson's disease,PD）、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）和亨廷顿病（Huntington's disease,HD）等典型病理特征。结合RNA干扰（RNA interference,RNAi）和化合物筛选，线虫模型已揭示蛋白稳态、自噬和线粒体功能等核心病理通路，并发现多项潜在靶点。未来，依托线虫在遗传学可操作性、表型量化和筛选规模上的独特优势，并结合多模型跨物种验证，将有望构建更具预测性和可转化性的退行性疾病研究与干预体系。

摘要: 目的 揭示H1连接子组蛋白基因（H1 linker histone gene,hil-1）的生理学功能，以及其调控线虫寿命的分子机制。方法 以秀丽隐杆线虫为模式生物，采用RNA干扰菌喂食、hil-1（gk229）突变体回交纯化以及过表达质粒显微注射技术来敲降、敲除以及过表达hil-1基因，然后观察线虫存活寿命及产卵情况，通过热耐受实验、百草枯应激实验和重金属Cr⁶⁺应激实验评价hil-1（gk229）突变体的抗逆性，利用实时荧光定量PCR实验以及构建双突变体线虫进一步确定hil-1调控寿命所关联的信号通路和作用靶点。结果 与野生型N2线虫相比，RNA干扰后的线虫寿命以及hil-1（gk229）突变体线虫寿命明显缩短（P<0.001），而hil-1全身性过表达后线虫寿命延长（P<0.05）。与野生型N2线虫相比，hil-1（gk229）突变体线虫对热压力和氧化压力的耐受性明显降低（P<0.001,P<0.05），而对重金属的耐受能力无差异（P>0.05）。并且，相比于野生型N2线虫，hil-1（gk229）突变体线虫的发育周期缩短（P<0.001），产卵提前（P<0.001），但产卵总量没有显著变化（P>0.05）。给eat-2（ad465）突变体线虫喂食hil-1 RNA干扰菌后，hil-1表达下调不影响eat-2（ad465）突变体线虫的寿命（P>0.05）。相较于野生型N2线虫，hil-1（gk229）突变体线虫中daf-16表达水平明显下调（P<0.001），其下游基因mtl-1和ctl-1表达也下调（P<0.05,P<0.001）。与daf-2（e1370）突变体相比，daf-2（e1370）;hil-1（gk229）双突变体线虫的寿命无明显变化（P>0.05）；而与daf-16（mu 86）突变体相比，daf-16（mu86）;hil-1（gk229）双突变线虫的寿命明显缩短（P<0.001）。与对照组相比，在表皮和肠道中RNA干扰hil-1基因表达后线虫寿命明显缩短（P<0.001）。结论 hil-1基因缺失明显缩短线虫寿命，同时使线虫对热压力和氧化压力的耐受性降低。hil-1基因可能通过饮食限制信号通路调控秀丽隐杆线虫的寿命，且该作用主要在表皮和肠道。